明显克制恶性肿瘤发展,新靶点有望治疗数十种癌症

明显克制恶性肿瘤发展,新靶点有望治疗数十种癌症
2019年07月16日 09:57 新浪科技综合

  来源:学术经纬

  随着DNA测序技巧的生长,精准医学取得了巨大年夜的进步。迷信家们如今对癌症的分子基本有了愈来愈深的懂得,病发于不合部位的多种癌症,假设带有雷同的遗传变异,可以采取“不限癌种”的抗癌药精确地靶向治疗。

  近期,《细胞》子刊Cell Metabolism上登载的一项新研究,找到了一个在多种癌症中广泛存在的新靶点。研究人员发明,有一种酶是癌细胞基因异常和代谢异常的“结合点”,对肿瘤的发展起到重要感化。在多种癌症小鼠中,增添这类酶,可以遏制肿瘤发展,进步存活率。

  这项研究由加州大年夜学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel传授主导,与Scripps研究所Benjamin Cravatt传授的团队协作展开。

  Mischel传授经久存眷多发性胶质母细胞瘤(GBM)。这是大年夜脑中最罕见的恶性肿瘤,也是侵犯性最强的脑瘤,平日会在患者确诊后15个月内夺去他们的生命。在这类难治癌症中,编码表皮发展因子受体(EGFR)的基因常会产生功能突变或过度表达,把EGFR变成一种“致癌受体”,发送旌旗灯号驱动细胞无穷制增殖,促进肿瘤构成。

▲本研究的通信作者Paul S。 Mischel传授(图片来源:UCSD Ludwig癌症研究所)▲本研究的通信作者Paul S。 Mischel传授(图片来源:UCSD Ludwig癌症研究所)

  在EGFR基因异常的GBM细胞中,研究者留意到,构成细胞质膜的磷脂成分产生了变更。这类变更让致癌受体可以更稳定地待在质膜上,传递和缩小年夜发展旌旗灯号。

  而在磷脂成分的变更过程当中,研究人员发明,一种叫作LPCAT1(溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶)的蛋白酶异常关键,起侧重塑质膜构造的感化。

▲LPCAT1将溶血磷脂酰胆碱(LPC)改变成饱和磷脂酰胆碱(PC)(图片来源:参考材料[1])▲LPCAT1将溶血磷脂酰胆碱(LPC)改变成饱和磷脂酰胆碱(PC)(图片来源:参考材料[1])

  进一步检测LPCAT1的蛋白水平和mRNA程度,这类酶确切在GBM患者的癌细胞中有着异常的高表达。

  而在体外培养情况下,当研究人员经过过程shRNA克制这类酶的表达,定位在细胞质膜上的致癌受体随之增添,发展因子旌旗灯号传导被阻断,GBM癌细胞系的发展取得克制。这些成果都提示,LPCAT1关于癌细胞来讲是一种重要的酶。

  那么克制LPCAT1,是否是可以有助于遏制EGFR依附的恶性肿瘤发展?研究人员起首在GBM小鼠模型中考验了这类治疗思路。当打针到体内的癌细胞在小鼠身上构成必定大年夜小的肿瘤后,经过过程RNA搅扰下调LPCAT1的表达,果真看到肿瘤的发展明显减缓,小鼠的总生计期则明显进步。

 ▲在GBM小鼠模型中,下调LPCAT1后,肿瘤发展遭到克制(图片来源:参考材料[1]) ▲在GBM小鼠模型中,下调LPCAT1后,肿瘤发展遭到克制(图片来源:参考材料[1])

  鉴于异常的发展因子受体旌旗灯号通路还不止是产生在GBM一种恶性肿瘤中,LPCAT1酶很有能够在多种癌症类型中发挥重要感化。

  研究人员分析临床样本和癌细胞系的测序数据库发明,在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵袭性乳腺癌等多种恶性肿瘤中,逾越30%的患者有LPCAT1基因拷贝数增长的景象。不只如此,在包含肾癌、肝癌、宫颈癌和黑色素瘤等多种肿瘤中,LPCAT1表达降低还和患者总生计率降低有对应关系。

 ▲在包含1万多例患者的数据库,30多种癌症类型的样本中发清楚明了LPCAT1与发展因子通路基因的基因组变更(图片来源:参考材料[1]) ▲在包含1万多例患者的数据库,30多种癌症类型的样本中发清楚明了LPCAT1与发展因子通路基因的基因组变更(图片来源:参考材料[1])

  经过过程下调LPCAT1的表达来治疗与LPCAT1拷贝数增长有关的癌症,这一思路也在小鼠的侵袭性肺癌和肾癌的模型中取得了考验。应用shRNA在小鼠体内增添LPCAT1酶后,肿瘤细胞出现明显的逝世亡迹象,肿瘤发展取得了克制。

▲本研究表示图(图片来源:参考材料[1])▲本研究表示图(图片来源:参考材料[1])

  “研究成果注解,LPCAT1是一种重要的酶,在癌症中掉调,它将肿瘤中的罕见基因变更和代谢变更串连了起来,进而推动肿瘤的侵袭性发展。”研究作者在论文中总结。

  “迄今为止,还有很多患者未能从癌症的精准治疗中获益,这使令我们加倍深刻地研究基因变更若何改变癌细胞的行动方法,从而解锁更有效的治疗办法。”Mischel传授说。

  我们等待植物实验的成果后续能在人类患者中能到验证,经过过程这一富有潜力的新靶点为更多患者带来新的疗法。

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